Maladie d’Alzheimer : le régime cétogène à l’étude

Les stratégies qui augmentent l’assimilation des cétones par le cerveau dans le traitement de la maladie d’Alzheimer ou des troubles cognitifs légers prennent de l’ampleur, selon les experts dans le domaine.

Toute une séance consacrée au métabolisme des cétones cérébrales et aux interventions cétogènes a eu lieu lors de la récente conférence internationale de l’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2017, avec de nouvelles données cliniques montrant quelques observations préliminaires passionnantes.

« Nous savons que dans la maladie d’Alzheimer, le cerveau perd sa capacité à utiliser le glucose pour produire de l’énergie « , explique Stephen Cunnane, PhD, Université de Sherbrooke, Québec, Canada. « Certaines régions du cerveau sont en baisse de 40% en termes de métabolisme du glucose. Nous pensons que cet écart d’énergie augmente le risque de dysfonctionnement neuronal et de déclin cognitif. »

Les études préliminaires présentées ici suggèrent que le cerveau peut utiliser des cétones au lieu du glucose pour réduire l’écart d’énergie, dit le Dr Cunnane. « Ces stratégies doivent faire l’objet de recherches plus poussées pour voir si elles peuvent retarder le déclin cognitif chez les personnes âgées « , a-t-il ajouté.

Les nouvelles données comprenaient un essai pilote d’un régime cétogène, associé à une amélioration de la fonction cognitive chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et les résultats préliminaires d’une étude en cours suggérant qu’un supplément cétogène sous forme de triglycérides à chaîne moyenne peut partiellement rétablir l’apport énergétique cérébral chez les patients présentant une légère déficience cognitive, avec des indications d’amélioration associée de la fonction cognitive.

Une autre étude, présentée sous forme d’affiche, indique que l’exercice physique augmente l’absorption des cétones dans le cerveau.

« Nous ignorons si c’est là le mécanisme responsable des effets bénéfiques bien documentés de l’exercice sur les fonctions cognitives, mais nous ne savons pas si les suppléments cétogènes et l’exercice pourraient être combinés pour avoir un impact plus important sur le déficit énergétique du cerveau « , a déclaré le Dr Cunnane.

« Le régime cétogène est utilisé dans l’épilepsie depuis près de 100 ans et s’est révélé efficace pour réduire les crises d’épilepsie « , a déclaré Russell H. Swerdlow, MD, University of Kansas Alzheimer’s Disease Center, Fairway, qui a présenté l’étude sur le régime cétogène, à Medscape Medical News.

« Nos résultats suggèrent qu’il pourrait également être utile dans d’autres formes de maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer, mais ce n’est pas un régime facile à suivre « , a-t-il ajouté. « Le but de notre étude est d’établir un principe selon lequel le métabolisme du cerveau peut être sauvé par un carburant autre que le glucose. »

Le Dr Cunnane a noté que des études ont montré que l’absorption de glucose dans le cortex frontal cérébral est 14 % plus faible chez les personnes âgées en bonne santé cognitive que chez les jeunes personnes en bonne santé. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce présentent un déficit plus élevé, avec un taux d’absorption du glucose de 20 à 30 % inférieur à celui des personnes âgées cognitivement normales.

« Quiconque essaie de fonctionner avec 20 % moins de glucose dans le cerveau à long terme souffrira d’épuisement cérébral « , a-t-il dit.

Il a reconnu qu’il y a eu un débat sur la question de savoir si la réduction du métabolisme du glucose dans le cerveau observée dans la maladie d’Alzheimer est une cause ou une conséquence de la maladie,  » l’argument étant que si les neurones sont morts, ils n’ont pas besoin de prendre du glucose « .

Mais il a souligné que des études ont montré un hypométabolisme latent présymptomatique de la glycémie cérébrale chez les personnes âgées, les personnes insulinorésistantes, les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie d’Alzheimer et les porteurs d’APOE4. « Et nous avons montré que le cerveau peut continuer à absorber des cétones lorsque sa capacité d’utiliser le glucose diminue « , a-t-il noté. « Si les neurones sont morts, ils ne devraient pas pouvoir absorber les cétones non plus. »

La recherche se concentre donc sur l’augmentation de la concentration de cétones dans le sang pour voir si cela est associé à une réduction du déclin cognitif.

Régime cétogène

La première et la plus évidente façon d’augmenter la concentration de cétones dans le sang est par l’alimentation, mais ce n’est pas simple, car elle nécessite un apport très faible en glucides.

Le Dr Swerdlow a expliqué que les cétones sont produites par l’organisme dans des conditions de famine lorsque les taux d’insuline sont très faibles.

« Lorsque l’apport en glucides est considérablement réduit sans augmenter les protéines, les niveaux d’insuline diminuent et l’organisme commence à mobiliser ses réserves de graisse « , explique-t-il. « Ces graisses sont transformées en cétones dans le foie et libérées dans le sang, où elles remplacent le glucose. Dans ces conditions, les neurones du cerveau passent de la consommation de glucose carbone à la consommation de cétone carbone comme source d’énergie, mais les graisses ne sont métabolisées en cétones que si les niveaux d’insuline sont très faibles. »

L’objectif du régime cétogène est donc de réduire l’insuline en consommant très peu de glucides, le reste des calories provenant des graisses, dit-il. « L’adhésion à un régime cétogène, cependant, exige un engagement considérable, et la capacité des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à suivre un régime cétogène est inconnue.

Le Dr Swerdlow a présenté les résultats d’une petite étude pilote montrant qu’il est possible pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer de suivre un régime cétogène pendant une courte période, ce qui semble lié à une amélioration de la fonction cognitive.

Dans le cadre de l’étude, 15 personnes ayant reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer légère ont été soumises à un régime cétogène avec suppléments de triglycérides pendant 3 mois. Le degré de cétose atteint a été mesuré par des analyses d’urine quotidiennes ainsi que par la mesure mensuelle des taux plasmatiques de bêtahydroxybutyrate. La fonction cognitive a été évaluée au départ, à la fin de la période d’alimentation de trois mois et après un mois supplémentaire lorsque les patients sont revenus à une alimentation normale.

Les résultats ont montré que 10 des 15 patients ont réussi à maintenir leur régime alimentaire et ont obtenu une cétose soutenue. Ces patients présentaient une démence moins grave que cinq patients ayant interrompu leur régime alimentaire.

Dans le cas des 10 patients qui sont demeurés sous régime pendant 3 mois, la fonction cognitive s’est améliorée de 4,1 points par rapport à la valeur initiale sur l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (ADAS Cog), mais les scores sont revenus à leur valeur initiale après le retour des patients à leur régime alimentaire normal. Aucun problème de sécurité n’a été signalé.

« En ce qui concerne les études sur la maladie d’Alzheimer, une amélioration de 4 points du score ADAS Cog est assez robuste « , a noté le Dr Swerdlow. « Il est plus élevé que celui observé dans les études sur les inhibiteurs de la cholinestérase. Cela suggère une amélioration significative de la cognition. »

À sa connaissance, dit-il, il s’agit du premier rapport d’une étude sur l’alimentation cétogène chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, bien qu’une étude antérieure menée chez des personnes atteintes de troubles cognitifs légers ait également suggéré un effet bénéfique.

« Il ne s’agit que d’une étude pilote – je n’irais pas jusqu’à dire que cela a fonctionné « , a-t-il ajouté. « Mais nous pouvons dire que nous avons vu un signal thérapeutique potentiel qui justifie d’autres études pour confirmer s’il y a un effet réel. C’est vraiment excitant. »

Mais parce que le régime alimentaire implique un apport si faible en glucides qu’il n’est pas jugé faisable de le recommander pour une utilisation de routine dans le traitement ou la prévention de la maladie d’Alzheimer.

« Ce n’est pas un régime que les gens aimeront suivre « , a dit le Dr Swerdlow. « Le but ultime n’est pas de recommander un régime cétogène dans leur vie quotidienne – ce sera trop difficile. Nous essayons simplement de montrer la preuve de principe que la manipulation du métabolisme énergétique du cerveau peut avoir un impact sur les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Si nous pouvons l’établir, nous pourrons alors essayer de trouver d’autres moyens de simuler les effets d’un régime cétogène qui, espérons-le, serait plus acceptable.

« Il peut s’agir de suppléments ou d’une thérapie médicamenteuse « , a-t-il ajouté. « L’objectif final serait de trouver un produit pharmaceutique qui manipulerait les niveaux d’énergie du cerveau de la même façon. »
Supplément de triglycérides

Une façon plus facile d’administrer des cétones au cerveau peut être sous forme de suppléments sans qu’il soit nécessaire d’avoir un régime alimentaire pauvre en glucides.

Cette approche est étudiée dans l’étude BENEFIC, dont les résultats intermédiaires ont été présentés par M. Cunnane.

« Dans cette étude, nous ne demandons pas aux patients de suivre un régime spécifique. Nous leur donnons simplement un supplément – deux fois par jour – la moitié le matin et l’autre moitié le soir. C’est certainement plus facile d’un point de vue logistique que d’essayer de s’en tenir à un régime cétogène « , dit-il.

L’étude assigne au hasard 50 patients atteints de troubles cognitifs légers à un traitement de 6 mois avec un supplément de triglycérides à chaîne moyenne (30 g de graisse cétogène par jour[dans une émulsion de lait écrémé sans lactose]) ou un placebo. Les participants subissent une batterie cognitive et des traceurs de tomographie par émission de positrons de cétone et de glucose au début et à la fin de la phase de traitement. Jusqu’à présent, 12 patients de chaque groupe ont terminé l’étude et les résultats ont été rapportés sur ces patients.

Les résultats ont montré un déficit énergétique cérébral de 4 % à 8 % qui était spécifique au taux métabolique cérébral attribué au glucose chez les patients présentant une légère déficience cognitive au départ. Le taux métabolique cérébral attribuable aux cétones a augmenté après l’intervention dans le groupe actif seulement et en proportion directe avec l’augmentation des cétones plasmatiques.

En termes de fonction cognitive, la performance dans des domaines spécifiques de la fonction exécutive et de la vitesse de traitement (score sémantique de fluidité verbale et sémantique et performance dans le temps du Trail Making Number-Letter Switching Test) montre une corrélation directe avec les niveaux de cétones plasmatiques. Le taux d’observance sur 6 mois dans les deux groupes était de 78 %.

« Nous sommes en train d’évaluer si le cerveau peut utiliser les cétones contenues dans le supplément, et la réponse est certainement oui « , a déclaré le Dr Cunnane à Medscape Medical News. « C’était une étape critique. Nous avons aussi vu des signes d’avantages cognitifs, mais c’est une étude trop petite pour dire quoi que ce soit de définitif. »

Résultats en 2018

Néanmoins, encouragé par ces premiers résultats, il ajoute : « nous avons montré que l’amélioration cognitive était liée à la concentration en cétones. Si cette relation existe alors nous devrions voir un effet significatif sur les critères de cognition. »

« Nous résultats nous laisse penser que nous avons corrigé environ les deux tiers du déficit en énergie chez ces patients souffrant d’une atteinte cognitive légère avec 30 grammes d’un complément riche en triglycérides. Nous pensons que nous aurions besoin d’une dose plus élevée pour ramener le niveau d’énergie à 100% – peut-être 45g par jour » ajoute-t-il.

L’étude BENEFIC devrait se terminer à la fin de l’année, et les résultats être disponible au printemps prochain. La prochaine étape serait un essai multicentrique. A suivre.

L’article original a été publié sur Medscape édition internationale le 3 août 2017. Traduit de l’anglais et adapté par Stéphanie Lavaud. Modifié le 17/08/17 suite aux commentaires du Dr Le Roux.

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