Cancer – nouvelles pistes

(Suite de la page Cancer - sources)

Avertissement :

Je n’ai ni les compé­tences ni le temps d’étu­dier les nombreuses annonces (ou promesses) de nouveaux trai­te­ments du cancer relayées par les médias avec un enthou­siasme compré­hen­sible. Ce qui suit n’est donc que le suivi de dossiers anciens sur lesquels ont été publiés des commen­taires ou des critiques acces­sibles au lecteur non-spécialiste…

Une autre raison de cette réserve est que la majo­rité des articles qui ont fait l’ob­jet de falsi­fi­ca­tions — mani­pu­la­tions d’images détec­tées par des outils récents — relèvent des domaines de la cancé­ro­lo­gie ou de disci­plines connexes. J’ai mentionné ce fait sur la page Ma démarche. La recherche sur le cancer drai­nant des ressources finan­cières consi­dé­rables, il est tentant pour un cher­cheur ou une équipe d’en faire appa­raître les résul­tats sous un jour « posi­tif », en contra­dic­tion avec les « données brutes » produites par leurs travaux.

Sommaire

⇪ Un recadrage des priorités

James Dewey Watson^N1, lauréat du Prix Nobel en 1962 et codé­cou­vreur avec Francis Crick de la struc­ture de l’ADN (sur la base du travail déter­mi­nant mais scan­da­leu­se­ment passé sous silence de Rosalind Franklin^N2) a défrayé la chro­nique en publiant dans The Lancet (février 2014^N3) une hypo­thèse selon laquelle le diabète de type 2, les formes de démence, les mala­dies cardio­vas­cu­laires et certains cancers seraient causés par l’in­ca­pa­cité de produire suffi­sam­ment des déri­vés réac­tifs de l’oxy­gène (ROS^N4) — aussi appe­lés « radi­caux libres ».

Il ajou­tait qu’une meilleure compré­hen­sion des effets béné­fiques de l'exercice physique de haute intensité (HIIT^N5) pour­rait contri­buer à soigner cette inca­pa­cité. Peter Tarr commente (2014^N6) :

Il ne remet pas en ques­tion le fait que le tissu pancréa­tique^N7 est enflammé chez les patients du diabète de type 2^N8. Mais il propose une théo­rie expli­ca­tive nouvelle : « Je suggère que la cause prin­ci­pale est une défi­cience d’agents oxydants^N4 et non un excès. »

Watson rappelle que les cellules du corps ne peuvent pas survivre sans fabri­quer à la fois des agents oxydants et anti­oxy­dants. Il existe un équi­libre subtil entre les deux. L’exercice physique (de haute inten­sité) oblige le corps à fabri­quer un grand nombre d’agents oxydants : ROS^N4 ou « radi­caux libres ». Dans le réti­cu­lum endo­plas­mique^N10, une des espèces de ROS, le peroxyde d’oxy­gène H₂O₂ sert à créer des liens chimiques (ponts disul­fure^N11) stabi­li­sant les protéines lors­qu’elles se replient^N12. Si l’oxy­da­tion est insuf­fi­sante, les protéines ne se replient pas et deviennent inac­tives. C’est, selon Watson, ce qui cause l’in­flam­ma­tion du pancréas condui­sant au diabète de type 2^N8. Il note que les athlètes qui absorbent une grande quan­tité d’an­ti­oxy­dants avant l’ef­fort auraient tendance à dimi­nuer son effet béné­fique. Cette propo­si­tion avait été véri­fiée par Michael Ristow et collègues (2009^N13) — voir aussi la mito-hormèse^N14 selon Michael Ristow & Kathrin Schmeisser (2014^N15).

Dans son article Oxidants, antioxi­dants and the current incu­ra­bi­lity of metas­ta­tic cancers (2013^N16), James Watson déve­lop­pait le même type d’ar­gu­ment pour ce qui concerne le cancer.

Nous devrions nous concen­trer beau­coup, beau­coup plus, sur l’éven­tail très large de vulné­ra­bi­li­tés méta­bo­liques et oxyda­tives qui appa­raissent en consé­quence des capa­ci­tés incon­trô­lables de crois­sance et de proli­fé­ra­tion des cellules cancé­reuses. Lorsque les cancers humains dérivent vers des états glyco­ly­tiques plus agres­sifs, leur stress méta­bo­lique en augmen­ta­tion constante les rend parti­cu­liè­re­ment vulné­rables à une baisse soudaine de leurs four­ni­tures vitales d’éner­gie sous la forme d’ATP^N17.

Les cellules tumo­rales d’ori­gine épithé­liale (carci­nomes^N18) peuvent subir une tran­si­tion épithélio-mésenchymateuse (TEM^N19) qui les rend inva­sives et consti­tue une des premières étapes vers la forma­tion de méta­stases^N20. L’auteur explique que la TEM préserve l’agen­ce­ment initial des bases de l’ADN tout en modi­fiant la manière dont elles sont trans­crites en ARN. La régu­la­tion de cette trans­crip­tion influence la réponse des cellules cancé­reuses à leur envi­ron­ne­ment. Elle est du même ordre que celle qui permet la tran­si­tion des œufs ferti­li­sés vers les cellules diffé­ren­ciées (poumon, rein etc.) dans les orga­nismes adultes.

Selon Watson, il serait préfé­rable de cher­cher en prio­rité des médi­ca­ments suscep­tibles de bloquer la proli­fé­ra­tion des cellules cancé­reuses, plutôt que leur crois­sance, car ces derniers ont un effet indé­si­rable sur les cellules saines. Plusieurs pistes de recherche sont suggé­rées — que je ne sais pas analy­ser… — notam­ment pour désin­hi­ber le méca­nisme d’apop­tose (N21 mort cellu­laire program­mée) assu­rant l’éli­mi­na­tion des cellules endom­ma­gées. La produc­tion d’agents oxydants (ROS^N4) est un des acti­va­teurs de cette apop­tose, comme l’a prouvé le succès du médi­ca­ment mito­chron­drial eles­clo­mol (de Synta Pharmaceuticals), mais cette produc­tion est aussi, nous l’avons vu, un des effets béné­fiques de l’exercice de haute intensité (N5). Selon Watson (2013^N16),

Quand les molé­cules de ROS ainsi formées sont détruites par l’ad­mi­nis­tra­tion simul­ta­née d’une molé­cule anti-oxydante N‑acétylcystéine^N22, la destruc­tion ciblée des cellules cancé­reuses s’in­ter­rompt. Le fait que l’eles­clo­mol ne peut pas déclen­cher l’apop­tose des cellules non-cancéreuses est proba­ble­ment dû au plus bas niveau de ROS^N4 intrin­sè­que­ment généré par la machi­ne­rie mito­chon­driale normale de trans­port des électrons.

Il semble­rait pour lui que l’ef­fi­ca­cité de certains trai­te­ments de chimio­thé­ra­pie, aussi bien que celle de rayon­ne­ments ioni­sants, tienne à leur faculté de produire des radi­caux libres (ROS^N4) utili­sés pour l’apop­tose^N21 des cellules endom­ma­gées. Ce qui pour­rait expli­quer que certains cancers deve­nus résis­tants à la chimio­thé­ra­pie résistent aussi à la radio­thé­ra­pie. Les cellules cancé­reuses contrô­lées prin­ci­pa­le­ment par les onco­gènes^N23 RAS et Myc, qui appa­raissent notam­ment en phase termi­nale, sont parmi les plus diffi­ciles à élimi­ner. L’auteur suggère que cela pour­rait être dû à leur produc­tion impor­tante d’anti-oxydants destruc­teurs de radi­caux libres (ROS), notam­ment le gluta­thion^N24, les super­oxyde dismu­tases^N25, la cata­lase^N26 et la thio­ré­doxyne^N27, produc­tion contrô­lée par le facteur de trans­crip­tion Nrf2^N28 ; ce facteur est à son tour contrôlé par les onco­gènes RAS, RAF et Myc qui favo­risent la crois­sance et la divi­sion des cellules.

Watson rappelle enfin que de nombreuses études sur la supplé­men­ta­tion en anti-oxydants, prin­ci­pa­le­ment le béta­ca­ro­tène, les vita­mines A, C, E et le sélé­nium, n’ont montré aucune effi­ca­cité dans la préven­tion du cancer gastro-intestinal ni dans la dimi­nu­tion de la morta­lité. « Au contraire, il semble qu’ils réduisent légè­re­ment l’es­pé­rance de vie de ceux qui les consomment ».

Pour ce qui concerne l’exercice de haute intensité (N5), on entend parfois dire qu’en favo­ri­sant la produc­tion d’hor­mone de crois­sance il entraî­ne­rait la crois­sance des cellules cancé­reuses. En réalité, c’est le facteur de crois­sance ressem­blant à l’insuline (IGF‑1^N29) qui en est respon­sable. L’hormone HGH produit de l’IGF‑1 (par l’in­ter­mé­diaire du foie), mais elle produit aussi des récep­teurs de l’IGF‑1 qui contre­carrent son effet sur les cellules cancé­reuses. Le rapport entre HGH et IGF‑1 est décrit dans l’ar­ticle Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF‑1 (Velloso CP, 2008^N30).

Watson (2013^N16) décri­vait ce qu’il perce­vait comme une impasse dans la pour­suite de la recherche sur le cancer :

Les théra­pies géné­tiques indi­vi­duelles du cancer dont on fait grand cas en ce moment pour­raient s’avé­rer beau­coup moins inté­res­santes pour la méde­cine à venir que ne le laissent penser les articles de presse aujourd’­hui. Si l’on attri­buait plus de fonds de recherche gouver­ne­men­taux sur le cancer au déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments nouveaux anti-métastasiques par les insti­tu­tions acadé­miques de haut niveau bien choi­sies, les fonds du National Cancer Institute (NCI) seraient mieux utili­sés que les larges sommes dépen­sées à essayer des médi­ca­ments qui ont peu de chance d’ap­por­ter du nouveau. Le plus grand obstacle aujourd’­hui à une véri­table guerre contre le cancer peut être attri­bué au carac­tère intrin­sè­que­ment conser­va­teur des établis­se­ments de recherche sur le cancer. Ils sont encore trop étroi­te­ment atta­chés à aller de l’avant avec des cock­tails de médi­ca­ments ciblant les molé­cules (comme HER2, RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, AKT et mTOR) qui faci­litent la crois­sance des voies de trans­duc­tion du signal, au lieu de cibler les molé­cules Myc qui gouvernent spéci­fi­que­ment le cycle cellu­laire.
[…]
Au sommet du grand budget de la science au National Cancer Institute, on aper­çoit encore le projet The Cancer Genome Atlas (TCGA), qui par nature ne découvre que les déclen­cheurs de cancer au détri­ment des vulné­ra­bi­li­tés (parte­naires synthé­ti­que­ment mortels). Bien qu’au début j’aie soutenu TCGA dans sa recherche d’aides finan­cières impor­tantes, je ne le fais plus à présent. Les 100 millions de dollars injec­tés chaque année ont peu de chance de produire les médi­ca­ments vrai­ment de pointe dont nous avons tant besoin.

Dans le même sens, Andrew Porterfield déplo­rait que la « guerre contre le cancer » décla­rée en 1971 par le Président Richard Nixon soit actuel­le­ment foca­li­sée sur la recherche géné­tique (2015^N31) :

Un problème pour­rait être le fait que les cancers à tumeurs qui appa­raissent en premier dans le corps, iden­ti­fiables par leur empla­ce­ment, que ce soit le foie, le poumon, le cerveau ou le colon, ne sont pas les causes prin­ci­pales de décès par cancer. La plupart des gens meurent à cause des cellules cancé­reuses qui se détachent des tumeurs primaires et s’ins­tallent dans d’autres parties du corps. Ce méca­nisme de méta­stase^N20 est respon­sable de 90% des décès par cancer. Or seule­ment 5% des fonds de recherche euro­péens sur le cancer, et 2% aux USA, sont consa­crés à la recherche sur les métastases.

James Watson concluait son article (2013^N16) par l’es­poir que les grandes firmes phar­ma­ceu­tiques entre­pren­draient une étude concer­tée, au moins sur les prin­ci­paux cancers (sein, colon et poumon), en exploi­tant la tech­nique d’in­ter­fé­rence par ARN (RNAi^N32). Cette tech­nique susci­tait de grands espoirs (voir Kaelin WG, 2012^N33) et sa mise en œuvre néces­si­tait un inves­tis­se­ment de moins d’un milliard de dollars. Un projet ciblant la tota­lité du génome a été initié par Pfizer en colla­bo­ra­tion avec le Cold Spring Harbor Laboratory^N34.

La propo­si­tion de Watson en 2009 (To Fight Cancer, Know the Enemy^N35) — chan­ger son fusil d’épaule dans la recherche de trai­te­ments du cancer, par un retour sur scène de la théo­rie méta­bo­lique — pour­rait avoir été inspi­rée par Lewis Cantley, fonda­teur de la start-up Agios^N36 foca­li­sée sur le méta­bo­lisme du cancer. En effet, selon Christofferson (2014^N37, p. 119–120), James Watson aurait trans­mis à Cantley le dossier qui lui avait été confié par Young Ko, à titre confi­den­tiel, sur l’ex­pé­ri­men­ta­tion du trai­te­ment par 3BP (voir ci-dessous). Watson déclare :

L’idée que les cellules cancé­reuses puissent parta­ger un ensemble commun de molé­cules qu’on ne trouve pas dans la plupart des autres cellules de notre corps a été propo­sée en premier par le grand biochi­miste alle­mand Otto Warburg. En 1924, il a observé que toutes les cellules cancé­reuses, indé­pen­dam­ment du fait qu’elles croissent en la présence ou en l’ab­sence d’oxy­gène, produisent de grandes quan­ti­tés d’acide lactique. Mais c’est seule­ment il y a un an que le sens de la décou­verte de Warburg a été révélé : le méta­bo­lisme des cellules cancé­reuses, et bien sûr de toutes les cellules qui proli­fèrent, est large­ment dirigé vers la synthèse des blocs de construc­tion cellu­laires à partir des produits de dégra­da­tion du glucose.
James Watson (2009^N35)

En sous-entendant que l’hypo­thèse de Warburg^N38 aurait été réha­bi­li­tée « il y a un an », autre­ment dit par Cantley et son équipe, Watson faisait l’im­passe sur plus de trente années de travaux effec­tués par Peter Pederson dans la conti­nua­tion de ceux de Warburg — mais il semble être coutu­mier du procédé vu le sort qu’il a réservé à Rosalind Franklin^N39 !

⇪ Warburg, le retour

En 2000, Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont publié dans Cell un article majeur — le plus cité de cette revue — qui fait le point sur six proprié­tés carac­té­ris­tiques des cancers (The Hallmarks of Cancer^N40) : les cellules cancé­reuses stimulent leur propre crois­sance, elles sont insen­sibles aux signaux inhi­bi­teurs de la crois­sance, elles peuvent éviter la mort cellu­laire program­mée (apop­tose^N21), elles ont la capa­cité de se repro­duire indé­fi­ni­ment, elles induisent la capa­cité à faire croître de nouveaux vais­seaux sanguins qui permettent la crois­sance des tumeurs (angio­ge­nèse^N41) et elles se répandent sur des sites distants (méta­stases^N20).

En mars 2009, Peter Pedersen a été invité à inter­ve­nir dans un sémi­naire au NIH (voir vidéo^N43) au cours duquel il a parlé de la décou­verte du 3BP (voir ci-dessous), mais aussi évoqué l’hy­po­thèse de Hanahan et Weinberg en signa­lant (10 minutes après le début de l’ex­posé) qu’ils avaient omis d’in­clure l’effet Warburg^N44 dans leur liste. Suite à cette inter­ven­tion, Hanahan et Weinberg ont publié en 2011 un deuxième article, Hallmarks of cancer : the next gene­ra­tion^N45, iden­ti­fiant deux capa­ci­tés distinc­tives émer­gentes : la déré­gu­la­tion du méta­bo­lisme éner­gé­tique cellu­laire et la capa­cité d’évi­ter une destruc­tion par le système immu­ni­taire (voir Wikipedia^N46).

Weinberg recon­nais­sait main­te­nant l’effet Warburg^N44 mais sans l’as­so­cier à un dysfonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries^N47. Il le consi­dé­rait comme prove­nant du noyau : une repro­gram­ma­tion du méta­bo­lisme conduite par les oncogènes.

Thomas Seyfried^N49 profes­seur de biolo­gie au Boston College (Université de l’Illinois), cite l’ex­pé­rience de McKinnel RG et al. (1969^N50) qui consis­tait à trans­plan­ter le noyau d’une cellule cancé­reuse d’une grenouille en rempla­ce­ment de celui d’une cellule saine de têtard : malgré l’al­té­ra­tion géné­tique de son noyau, la nouvelle cellule n’a pas donné lieu à une proli­fé­ra­tion cancé­reuse (Seyfried T, 2015a^N51 et 2015b^N52).

Cette expé­rience met en défaut la théo­rie géné­tique du cancer (SMT) car elle montre que des muta­tions signi­fi­ca­tives pour­raient avoir lieu dans le cyto­plasme (i.e. les mito­chon­dries^N47) plutôt que dans l’ADN du noyau cellu­laire. Ces résul­tats ont montré que des noyaux prove­nant de cellules tumo­rales pouvaient diri­ger un déve­lop­pe­ment normal et n’ont pas induit une crois­sance cellu­laire déré­gu­lée, le phéno­type de signa­ture de la tumo­ri­ge­nèse (Seyfried T, 2015a^N51).

Seyfried a revi­sité la théo­rie d’Otto Warburg selon laquelle tout cancer serait en premier lieu l’ef­fet d’un dérè­gle­ment de méta­bo­lisme cellu­laire, en l’ac­tua­li­sant à partir des données de la biomé­de­cine et de la compré­hen­sion récente du fonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries. Il cite des cas de cancer du cerveau comme preuves du bien-fondé de solu­tions méta­bo­liques au trai­te­ment de la mala­die ; il expose des simi­la­ri­tés avec d’autres types de cancer, notam­ment du sein et du côlon, liées à l’iden­tité de leurs muta­tions cellu­laires. Toutefois, son expé­ri­men­ta­tion se limite au cas de tumeurs céré­brales sur des modèles animaux, ce qui limite forte­ment le niveau de preuve pour les autres cancers et l’ap­pli­ca­bi­lité aux humains des traitements.

Michael O’Neill (2013b^N53) commente :

Une des parties les plus magni­fi­que­ment écrites et convain­cantes de l’hy­po­thèse exhaus­tive de Seyfried est l’idée que la méta­stase^N20 est un proces­sus trop complexe pour être pris en compte par des muta­tions géné­tiques aléa­toires. L’idée que de nombreux types de cellules cancé­reuses recueille­raient en quelque sorte les muta­tions géné­tiques correctes pour leur permettre d’en­trer et de sortir des tissus, échap­per à la détec­tion par le système immu­ni­taire, et se propa­ger dans tout le corps semble ridi­cule. Dès les débuts de Cancer as a Metabolic Disease, Seyfried commence à remettre en ques­tion cela et montrer comment le proces­sus de méta­stase implique des capa­ci­tés déjà présentes dans certains macro­phages^N54 et leuco­cytes^N55. […] C’est un thème récur­rent dans le livre, et à certains endroits il remarque même que « Aichel [1911*] a suggéré il y a près d’un siècle que la progres­sion de la tumeur impli­quait une fusion entre des leuco­cytes et des cellules soma­tiques^N56 ». Et c’est cette théo­rie de la fusion, et non des muta­tions géné­tiques, que Seyfried préco­nise comme source de la capa­cité d’une cellule cancé­reuse à métastaser.

(*) Aichel O. (1911). About cell fusion with quali­ta­ti­vely abnor­mal chro­mo­some distri­bu­tion as cause for tumor forma­tion. In : Roux W, editor. Vorträge und Aufsätze über Entvickelungsmechanik Der Organismen. Leipzig, Germany : Wilhelm Engelmann, 1911 : 92–111. (En allemand)

Cette hypo­thèse est confir­mée par Rossitza Lazova et al. (2013^N57) qui ont observé un méca­nisme de fusion dans les méta­stases d’un cancer du cerveau consé­cu­tif à une greffe de moëlle épinière. John M Pawelek, un des co-auteurs de la publi­ca­tion, commente (Dodson H, 2013^N58) :

Nos résul­tats consti­tuent la première preuve pour les [cancers] humains d’une théo­rie propo­sée en 1911 par un patho­lo­giste alle­mand [O Aichel], que la méta­stase^N20 se produit quand un leuco­cyte^N55 et une cellule cancé­reuse fusionnent en formant un hybride géné­tique. Cela pour­rait ouvrir la voie à de nouvelles cibles théra­peu­tiques, mais beau­coup de travail reste à faire pour déter­mi­ner la façon dont la fusion se produit, la fréquence de ces hybrides dans les cancers humains, et le rôle poten­tiel des hybrides dans les métastases.

Pawelek écrit dans un autre article consa­cré à une expé­ri­men­ta­tion animale (2014^N59):

Le modèle est simple : cellule blanche du sang + cellule cancé­reuse non-métastasique = cellule cancé­reuse méta­sta­sique. Mais il four­nit une expli­ca­tion profonde et unifi­ca­trice de la méta­stase^N20.

Travis Christofferson (2014^N37 p. xviii-seq) explique à sa manière le retour à une théo­rie méta­bo­lique du cancer :

Quand je me suis penché sur les données issues de TCGA, ce que j’ai décou­vert était éton­nant. Rien ne faisait sens. Avant le projet, les cher­cheurs croyaient ferme­ment que les données de séquen­çage révè­le­raient une séquence ordon­née de peut-être trois à huit gènes, qui, après avoir muté, se mani­fes­te­raient dans un type parti­cu­lier de cancer — une signa­ture compa­rable à une empreinte digi­tale — et qu’ils pour­raient travailler à partir de cette signa­ture pour déve­lop­per des trai­te­ments. Mais ce que les données de séquen­çage ont révélé n’avait rien d’or­donné. Elles explo­saient en une collec­tion presque aléa­toire de muta­tions — dont pas une seule, ni une confi­gu­ra­tion appro­priée, était abso­lu­ment respon­sable du déclen­che­ment de la mala­die.
[…]
Pourquoi les médi­ca­ments ciblés qu’on avait promis ne se sont-ils pas maté­ria­li­sés ? Pour commen­cer, TCGA n’a pas réussi à iden­ti­fier les muta­tions qui sans équi­voque causaient un type donné de cancer. Par consé­quent, les cher­cheurs n’ont pas pu trou­ver la ou les cibles correctes. Deuxièmement, une autre décou­verte a été faite grâce à TCGA, de celles qui projettent un nuage sombre sur tout espoir de percée signi­fi­ca­tive dans l’ave­nir. D’un point de vue géné­tique, la concep­tion du médi­ca­ment est un jeu diffi­cile et brutal de « attrape-moi si tu peux ». Les cibles muta­tion­nelles n’étaient pas seule­ment très diffé­rentes d’une personne à une autre, elles variaient aussi spec­ta­cu­lai­re­ment d’une cellule à l’autre à l’in­té­rieur de la même tumeur, confron­tant les phar­ma­co­logues à une tâche de diffi­culté insur­mon­table.
[…]
Au lieu de cibler des muta­tions qui peuvent varier d’une seconde à l’autre, la théo­rie méta­bo­lique a remis les cher­cheurs sur le siège du conduc­teur. […] Bien que mécon­nues et dépré­ciées, les théra­pies issues de la logique que le cancer provient d’un méta­bo­lisme endom­magé ont donné des résul­tats remar­quables. Les théra­pies méta­bo­liques découlent d’un simple agen­ce­ment logique. Toute cellule cancé­reuse présente le même défaut et la même cible exploitable.

⇪ Nouveaux traitements

Travis Christofferson (2014^N37) évoque de nombreuses tenta­tives infruc­tueuses d’uti­li­ser de nouvelles molé­cules — ou combi­nai­sons de molé­cules — pour le trai­te­ment du cancer par chimio­thé­ra­pie. Dans un premier temps, le médi­ca­ment paraît effi­cace, même au prix de souf­frances causées par ses effets indé­si­rables sur les cellules saines. Mais les rechutes fatales à court et moyen terme se révélent fréquentes. Les personnes qui ont survécu à des cancers loca­li­sés suite à un trai­te­ment par chimio­thé­ra­pie sont aussi expo­sées à un risque nette­ment accru (2 à 10 fois) de mala­dies cardio­vas­cu­laires, effet indé­si­rable des médi­ca­ments (Strongman H et al., 2019^N60).

Cet avis mérite d’être rela­ti­visé au vu des statis­tiques de morta­lité par cancer. Selon les données de la société améri­caine de cancé­ro­lo­gie publiées dans CA : Cancer Journal for Clinicians, en 25 ans la morta­lité par cancer a dimi­nué de 27 % aux États-Unis (Le Quotidien du Médecin, 9/1/2019^N61) :

La société améri­caine de cancé­ro­lo­gie attri­bue cette amélio­ra­tion au recul du taba­gisme d’une part, et aux progrès réali­sés dans la détec­tion précoce et le trai­te­ment de 4 cancers les plus fréquents – poumon, sein, pros­tate et côlon – d’autre part. Le taux de décès lié au cancer du poumon a ainsi chuté de 48 % entre 1990 et 2016 chez les hommes et de 23 % entre 2002 et 2016 chez les femmes. Le taux de décès lié au cancer du sein a dimi­nué de 40 % entre 1989 et 2016, tandis que les taux de morta­lité par cancer de la pros­tate et par cancer colo­rec­tal ont été réduits de moitié entre 1970 et 2016.
Dans le même temps, on souligne une augmen­ta­tion de la morta­lité d’autres cancers plus rares. C’est le cas du taux de morta­lité du cancer du foie (+1,2 % par an entre 2012 et 2016 chez les hommes, +2,6 % chez les femmes) et du cancer du pancréas (+0,3 % par an chez les hommes).

La proba­bi­lité de survie d’un patient dans une période donnée est évaluée à l’aide de la formule de Kaplan-Meier (voir discus­sion^N62) :

(nbre de patients vivants au départ – nbre de patients décé­dés) / nbre de patients vivants au départ

Thomas Seyfried (voir vidéo^N52 36:20) cite l’étude de Stupp R. et al. (2009^N63) qui donne le résul­tat, pour 573 patients atteints de de glio­blas­tome (N64 tumeur du cerveau), d’un trai­te­ment par chimio­thé­ra­pie (témo­zo­lo­mide, TMZ^N65) combiné avec la radio­thé­ra­pie, en compa­rai­son avec la radio­thé­ra­pie seule. Une « preuve » de l’ef­fi­ca­cité du TMZ est établie par la diffé­rence entre la courbe bleue et la courbe rouge (figure ci-dessous).

Les courbes illus­trent toute­fois le fait que 89% des patients étaient décé­dés au bout de 5 ans dans le groupe chimio+radiothérapie, et 97% dans le groupe radio­thé­ra­pie seule. Ce qu’elles ne montrent pas est l’in­con­fort des patients pendant le temps du trai­te­ment — voir les effets indé­si­rables en mono­thé­ra­pie du TMZ^N65 — ni le coût du médi­ca­ment : pour le TMZ seul, envi­ron 50 000 $ par année de trai­te­ment (voir source^N66).

Enfin, l’étude de Brett E Johnson et al. (2014^N67) révèle que les tumeurs appa­rais­sant lors de récur­rences présentent de nouvelles muta­tions qui ont été provo­quées par le trai­te­ment au TMZ. On peut se deman­der, dans ce cas, pour­quoi la survie des patients a légè­re­ment augmenté. Seyfried suggère que ce pour­rait être le seul effet de la restric­tion calo­rique dont les patients font l’ex­pé­rience en raison des violents effets indé­si­rables (vomis­se­ments etc.). Si cette hypo­thèse est véri­fiée, l’ef­fi­ca­cité (très rela­tive) d’un médi­ca­ment aussi coûteux serait unique­ment liée à ses effets secondaires…

Christofferson (2014^N37, p. 157) écrit :

Depuis que l’Herceptine^N68 [Genentech^N69 1998] a initié la révo­lu­tion des médi­ca­ments ciblés, un regard objec­tif sur les résul­tats dresse un tableau dépri­mant. « Une esti­ma­tion prudente du nombre de théra­pies ciblées testées chez des patients atteints de cancer dans la dernière décen­nie a été sept cent », a déclaré Antonio Tito Fojo, Ph.D., chef de la Section de théra­peu­tique expé­ri­men­tale et cher­cheur prin­ci­pal des Medical Oncology Branch Affiliates au Center for Cancer Research du National Cancer Institute à Bethesda, Maryland, « cepen­dant aucun patient atteint de tumeur solide n’a été guéri par théra­pie ciblée sans cette période. Le nombre de théra­pies ciblées qui ont prolongé la survie d’un an, par rapport à un trai­te­ment conven­tion­nel, est zéro ». [N70]
L’écrivain scien­ti­fique Ralph Moss a signalé les critères bizarres que la FDA [Food and Drug Administration aux USA] utilise pour approu­ver [la mise sur le marché des] médi­ca­ments, permet­tant à une foule de médi­ca­ments inef­fi­caces d’ob­te­nir l’ap­pro­ba­tion :
« Si vous pouvez réduire la tumeur de 50 pour cent ou plus pendant 28 jours vous avez la défi­ni­tion de la FDA d’un médi­ca­ment actif. On appelle cela un taux de réponse, de sorte que vous avez une réponse… (Mais) quand vous cher­chez s’il y a une quel­conque prolon­ga­tion de la vie après ce trai­te­ment, ce que vous trou­vez est toutes sortes d’abra­ca­da­bra et de pirouettes sur la survie sans mala­die, et ceci et cela. »
[…]

Un exemple de l’état actuel de médi­ca­ments contre le cancer est le beva­ci­zu­mab (N71 Avastin). Il a reçu l’ap­pro­ba­tion de la FDA en 2004 pour le cancer du côlon méta­sta­tique et plus tard a reçu l’ap­pro­ba­tion pour d’autres appli­ca­tions, y compris le cancer du sein. Traiter le patient moyen de cancer du sein avec l’Avastin coûte 90 816 dollars par an, sans prolon­ger la survie globale. Mais comme il a dimi­nué des tumeurs dans quelques cas, la FDA l’a approuvé, ce qui souligne les critères absurdes utili­sés pour l’ap­pro­ba­tion des médi­ca­ments. Pire, les patients qui ont été trai­tés par l’Avastin en complé­ment du pacli­taxel^N72 avaient deux fois plus de risque de subir une toxi­cité nette­ment plus élevée.

➡ Précisons que la FDA ne mandate pas d’or­ga­nisme indé­pen­dant pour effec­tuer des tests de médi­ca­ments. Elle se base unique­ment sur les rapports four­nis par les indus­triels pour approu­ver la mise sur le marché de leurs produits. Le scan­dale du Vioxx^N73 diffusé par Merck peut donner à réflé­chir (voir article^N74)…

La décou­verte de molé­cules suscep­tibles d’amé­lio­rer consi­dé­ra­ble­ment le soin de cancers agres­sifs fait l’ob­jet de campagnes de commu­ni­ca­tion qui faci­litent la levée de fonds mais peuvent donner aux malades de faux espoirs : soit la molé­cule, testée sur des cultures de cellules ou en expé­ri­men­ta­tion animale, se révè­lera inef­fi­cace pour le trai­te­ment des humains, soit les essais cliniques permet­tant d’abou­tir à une poso­lo­gie et à son auto­ri­sa­tion de mise sur le marché pren­dront de longues années au terme desquelles les patients ciblés seront décé­dés. Un exemple d’an­nonce faus­se­ment promet­teuse est celui, en 2019, de l’hy­dro­chlo­ride PJ34 « qui soigne en 14 jours le cancer du pancréas » mais seule­ment pour une souche de souris de labo­ra­toire^N75…

Eléonore Djikeussi écrit (2022^N76 p. 32) :

Le schéma se répète : une ère nouvelle est annon­cée, mais la victoire n’est jamais au rendez-vous.
L’approche de cette guerre ciblée, de préci­sion chimique, connaît un engoue­ment tel que de nouvelles molé­cules arrivent sur le marché à un rythme qui ne permet plus à un onco­logue même chevron­née d’en étudier la litté­ra­ture scien­ti­fique et de mani­pu­ler l’en­semble avec expertise.

Après la brève carrière de l’Herceptine, un médi­ca­ment nommé GLIVEC — ou GLEEVEC — (mési­late d’ima­ti­nib^N77) a suscité d’im­menses espoirs. Il ciblait une muta­tion parti­cu­lière rencon­trée dans une forme rare de leucé­mie : la leucé­mie myéloïde chro­nique (CML^N78). Ce médi­ca­ment était le premier à guérir le cancer en empê­chant une muta­tion, justi­fiant par cela la théo­rie géné­tique. Harold Varmus a publié à cette occa­sion un essai titré The New Era in Cancer Research (La nouvelle ère de la recherche sur le cancer). On évoquait en effet un « chan­ge­ment de para­digme » dans le déve­lop­pe­ment des médi­ca­ments contre le cancer.

Le GLIVEC s’at­taque à un chro­mo­some défec­tueux, surnommé “the Philadelphia chro­mo­some”, décou­vert en 1960 par Peter Nowel dans un labo­ra­toire de Philadelphie. La décou­verte du trai­te­ment est attri­buée à Jurg Zimmermann et Nicholas Lydon dans un labo­ra­toire suisse (Ciba-Geigy). Lydon a réussi à mener le test clinique après un retard consi­dé­rable causé par la fusion de Ciba-Geigy avec Sandoz pour former Novartis, dont les diri­geants refu­saient de prendre le risque d’un finan­ce­ment de 100 millions de dollars sans garan­tie de retour sur inves­tis­se­ment, car la mala­die ciblée avait une inci­dence rare… Le test a fina­le­ment eu lieu avec la colla­bo­ra­tion de Brian Druker qui travaillait au Dana Farber Cancer Institute de Boston. Sur 54 patients, 53 ont réagi posi­ti­ve­ment quelques jours après avoir commencé le trai­te­ment. Les patients retrou­vaient tota­le­ment la santé et leur vie rede­ve­nait normale.

Le succès du GLIVEC était total (voir Pray L, 2008^N79) bien qu’il ne puisse soigner qu’une forme rare de cancer (la CML). Mais sa perti­nence en tant que preuve de la théo­rie géné­tique n’a pas été confir­mée. D’une part, la CML procède d’une muta­tion unique et toujours iden­tique. D’autre part, certaines personnes possé­dant cette muta­tion ne déve­loppent pas de cancer. Enfin, envi­ron 20% des personnes souf­frant de CML à un stade avancé ne survivent pas malgré le trai­te­ment. La muta­tion, en soi, ne peut donc pas être consi­dé­rée comme la cause première du cancer. Seyfried et Pedersen ont d’ailleurs remar­qué que l’ac­tion du GLIVEC appor­tait de l’eau au moulin de la théo­rie méta­bo­lique — voir Seyfried TN et al. (2014^N80).

Eléonore Djikeussi précise toute­fois (2022^N76 p. 32–33) :

Un des heurs de l’Iminatib, Glivec, est peut-être qu’il inter­fère avec le méta­bo­lisme gluci­dique, activé dans les cellules malignes par un méca­nisme qui implique PI3K^N81/Akt^N82 […], bloquant ainsi l’avi­dité de ces cellules pour le glucose, leur carbu­rant prin­ci­pal, néces­saire pour leur produc­tion d’éner­gie et la fabri­ca­tion de molé­cules servant à produire de nouvelles cellu­lees malignes.

⇪ L’histoire mouvementée du 3BP

Le coût annuel des médi­ca­ments cancé­reux, aux USA, est passé d’en­vi­ron 5000 $ avant 2000 à 40 000 $ vers 2005, et en 2012 presque chaque nouveau médi­ca­ment coûtait plus de 100 000 $ (Christofferson T, 2014^N37, p. 158). C’est le cas notam­ment du GLIVEC, alors que l’Herceptine ne coûtait « que » 70 000 $ (Nordqvist C, 2021^N83). Dans cette confi­gu­ra­tion, la décou­verte d’un médi­ca­ment très peu coûteux, et capable d’agir sélec­ti­ve­ment sur tous les types de cellules cancé­reuses, consti­tue­rait une avan­cée signi­fi­ca­tive. C’est le cas du 3‑Bromopyruvate (3BP) (voir Pedersen P, 2012^N84 et Valenti D et al., 2015^N85) dont l’his­toire a été tumul­teuse. On peut en lire les épisodes dans l’ou­vrage de Christofferson (2014^N37, p. 104–123) basé sur des entre­tiens avec les prin­ci­paux prota­go­nistes, notam­ment Young H. Ko et Peter L. Pedersen.

Young Hee Ko a été formée jusqu’en 1981 à l’Université Kon-Kuk à Séoul (Corée du Sud). L’année suivante, elle a émigré aux États-Unis et s’est inscrite au programme de master de physio­lo­gie de la nutri­tion à l’Université de l’État de l’Iowa. Munie de son diplôme, en 1985, elle a pour­suivi ses études jusqu’au docto­rat de biochi­mie à l’Université de l’État de Washington (en 1990). Elle a ensuite rejoint pour un post-doc le labo­ra­toire de Peter Pedersen à l’Université Johns Hopkins de Baltimore, où elle s’est inté­res­sée à la fibrose kystique (muco­vis­ci­dose^N86), réus­sis­sant à iden­ti­fier le codon défec­tueux qui altère la protéine CFTR (cystic fibro­sis trans­mem­brane conduc­tance regu­la­tor). Elle a été ensuite orien­tée vers la recherche sur le cancer, toujours sous la direc­tion de Pederson qui explo­rait comme fonda­tion théo­rique l’hypo­thèse de Warburg^N38 à contre-courant de la théo­rie géné­tique (SMT, Somatic Mutation Theory). Il s’agis­sait pour eux de trou­ver un moyen d’iso­ler et inhi­ber les effets de l’hexo­ki­nase II^N87, une enzyme dont l’ex­pres­sion est accrue dans de nombreux cancers (Mathupala SP et al., 2006^N88).

Ko est partie du constat que les cellules cancé­reuses produisent de l’acide lactique en très grande quan­tité, de sorte qu’elles pour­raient mourir asphyxiées si on les empê­chait d’en élimi­ner l’ex­cès. Ces cellules surpro­duisent dans leur membrane une protéine qu’on appelle trans­por­teur de mono­car­boxy­late (MCT^N89), agis­sant comme une porte qui auto­rise l’acide lactique et l’anion pyru­vate^N90 à entrer et sortir de la cellule. Les « portes » sont plus nombreuses dans les cellules cancé­reuses que dans les cellules saines.

La cher­cheuse s’est souve­nue qu’elle avait travaillé à Washington avec le 3‑Bromopyruvate (3BP), une molé­cule dont la struc­ture est très proche de celle du pyru­vate. La protéine MCT pour­rait donc la lais­ser passer, de sorte qu’une fois parve­nue à l’in­té­rieur de la cellule cancé­reuse elle se compor­te­rait comme un cheval de Troie en détrui­sant de l’hexo­ki­nase II^N87. La méthode parais­sait trop simple pour être effi­cace, mais Young Ko a tenu à la véri­fier. Elle a cultivé des cellules cancé­reuses dans une boîte de Pétri et observé leurs réac­tions à diverses molé­cules, en compa­rai­son avec le 3BP, décou­vrant que cette dernière molé­cule agis­sait bien plus effi­ca­ce­ment, et sur tous les types de cancer, ce qui n’était pas le cas des autres molé­cules. La diffé­rence majeure tenait au fait que le médi­ca­ment inter­vient sur un aspect inva­riant du méta­bo­lisme des cellules plutôt que de cibler des confi­gu­ra­tions parti­cu­lières de muta­tions.

Par la suite, Ko et Pedersen ont véri­fié l’ef­fi­ca­cité du 3BP en expé­ri­men­ta­tion animale, avec le même succès, consta­tant que la molé­cule n’in­dui­sait pas d’ef­fets secon­daires qui auraient eu une issue fatale, comme ils le crai­gnaient au départ. Il restait à passer à l’ex­pé­ri­men­ta­tion humaine, une étape qui s’est révé­lée extrê­me­ment diffi­cile et doulou­reuse pour les cher­cheurs, pour plusieurs raisons. Une molé­cule qui rédui­sait à une centaine de dollars le coût du trai­te­ment d’un cancer n’in­té­res­sait pas parti­cu­liè­re­ment l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, prin­ci­pal finan­ceur, aux USA, d’es­sais cliniques qui se comptent en millions de dollars. Mais la promesse d’un succès scien­ti­fique aigui­sait les appé­tits, entre autres celui d’un colla­bo­ra­teur subal­terne que les décou­vreurs avaient asso­cié au dépôt de leur premier brevet sur le trai­te­ment anti­can­cé­reux par 3BP — « la plus gros­sière erreur de ma carrière » décla­rait Pederson (Christofferson T, 2014^N37, p. 107). Cet ancien colla­bo­ra­teur a fondé par la suite un labo­ra­toire concur­rent (PreScience Labs^N91).

Young Ko est entrée en conflit avec le dépar­te­ment de radio­lo­gie de Johns Hopkins qui lui avait offert un contrat de trois ans sans mettre un espace à sa dispo­si­tion pour mener son expé­ri­men­ta­tion (Christofferson T, 2014^N37, p. 104–107). Elle pouvait deman­der des subven­tions mais n’avait aucune chance de les obte­nir, faute d’es­pace de travail. La situa­tion s’est enve­ni­mée après l’oc­troi d’une bourse Susan B. Komen et que l’es­pace promis lui ait encore été refusé par Chi Dang, vice-doyen de la recherche à Johns Hopkins. Quand Pedersen avait présenté les pers­pec­tives du 3BP dans le trai­te­ment du cancer, le labo­ra­toire avait immé­dia­te­ment commandé un stock de 3BP pour son usage, puis obtenu de Ko plus de 80 heures de trans­fert d’ex­per­tise… Ayant protesté contre ce qu’elle perce­vait comme une appro­pria­tion de son travail et un sabo­tage de sa carrière, elle a été licen­ciée après avoir refusé une exper­tise psychia­trique exigée par son employeur. Elle a déposé une plainte pour discri­mi­na­tion le 1^er juin 2005 à la cour du District de Maryland, qui a été reje­tée (voir motifs : #1:05-cv-01475-WDQ^N92).

La recherche d’un finan­ce­ment pour un essai clinique sur des patients du cancer s’est avérée un véri­table parcours du combat­tant, certains labo­ra­toires concur­rents essayant de s’emparer de la tech­nique en souti­rant un maxi­mum d’in­for­ma­tions des auteurs — et de leurs dossiers d’expertise…

Le premier essai du 3BP sur un humain a eu lieu en 2008, lorsque Young Ko a été contac­tée par le père d’Yvar Verhoeven, un enfant néer­lan­dais de 16 ans atteint d’un carci­nome hépa­to­cel­lu­laire^N93 dont 95% du foie s’était consumé en produi­sant des masses cancé­reuses de la gros­seur du poing. Le cancer avait déjà migré vers son cœur. Après une longue procé­dure pour trou­ver un méde­cin accep­tant d’es­sayer le trai­te­ment, puis pour obte­nir le feu vert du comité d’éthique, l’in­ter­ven­tion a été menée fin février 2009 par Thomas Vogl, de l’Université de Francfort. La guéri­son de ce patient a été rapide et complète, sans mani­fes­ta­tion d’ef­fets secon­daires. Un an plus tard, toute­fois, il a succombé à une pneu­mo­nie en raison de l’im­pos­si­bi­lité de lui admi­nis­trer des anti­bio­tiques qu’un foie réduit à 5% de son volume n’au­rait pas pu suppor­ter. L’examen post-mortem a confirmé qu’au­cune cellule cancé­reuse ne subsis­tait dans son orga­nisme, ce qui écar­tait tout soup­çon de rechute.

L’expérimentation avec le 3BP se pour­suit. Cette molé­cule est une de celles qui offrent le plus de pers­pec­tives pour le trai­te­ment du cancer (voir Ko YH et al., 2012^N94, El Sayed SM et al., 2014^N95 etc.). Elle béné­fi­cie d’une vali­da­tion « tech­nique » en expé­ri­men­ta­tion animale, mais il faudrait réunir 3 millions de dollars pour procé­der à une vali­da­tion clinique en expé­ri­men­ta­tion humaine. Même PreScience Labs^N91 qui a reçu en 2013 l’au­to­ri­sa­tion de la US Food & Drug Administration (FDA^N96) (voir commu­ni­qué de presse^N97) n’a pas encore obtenu, à ce jour, un finan­ce­ment de son premier essai clinique (phase 1).

⇪ Autres traitements récents

De nouveaux trai­te­ments anti-cancéreux sont appa­rus : immu­no­thé­ra­pies anti­can­cé­reuses et inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases. Ils sont mieux ciblés et donc plus effi­caces, mais ils entraînent aussi de nouveaux effets secon­daires qui demandent un suivi parti­cu­lier. D’après Le Quotidien du méde­cin (29/11/2016^N98),

Sous chimio­thé­ra­pies conven­tion­nelles, des rashs cuta­nés [N99] peuvent être obser­vés sous doxo­ru­bi­cine (par exemple), des paro­ny­chies [N100] (sous taxanes), des syndromes mains-pieds (sous fluo­ro­py­ri­mi­dine). Sous théra­pies ciblées, xérose [N101], paro­ny­chies (hémor­ra­gies sous-unguéales, pseudo-panaris,…), pulpites sèches [N102], folli­cu­lites [N103], kéra­tose pilaire [N104] (sous anti-BRAF, par exemple), rash, ulcé­ra­tions cutanéo-muqueuses (par exemple, sous inhi­bi­teurs de mTOR), syndromes mains-pieds (sous inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases (TKI)) etc… sont fréquentes et doivent être anti­ci­pées par des mesures préven­tives adap­tées pour limi­ter les problèmes liés à la mauvaise observance.

La théra­pie d’aci­di­fi­ca­tion photo­dy­na­mique utilise l’in­jec­tion d’une simple dose de nitro­ben­zal­dé­hyde^N105 suivie d’une expo­si­tion à un rayon­ne­ment ultra­vio­let, qui a pour effet d’aci­di­fier les cellules cancé­reuses et de déclen­cher leur apop­tose^N21. Elle a été véri­fiée sur des souris atteintes de la forme la plus inva­sive de cancer du sein (triple néga­tif) : en peu de temps, la crois­sance de la tumeur était inter­rom­pue, sans que les cellules saines ne soient affec­tées, et le taux de survie après trai­te­ment était signi­fi­ca­ti­ve­ment augmenté (Kadri NB et al., 2016^N106). Selon l’es­ti­ma­tion d’un cher­cheur, 95% des cellules cancé­reuses auraient été détruites en deux heures.

L’équipe essaie main­te­nant de déve­lop­per une nano­par­ti­cule qui permet­trait de cibler les cellules cancé­reuses de cancers méta­sta­sés (University of Texas, 2016^N107). L’enjeu est crucial car les méta­stases contri­buent très forte­ment à la faible effi­ca­cité de la chimio­thé­ra­pie conven­tion­nelle, comme le souligne Peter Wise (2016^N108) :

Une méta-analyse publiée en 2004, à partir d’es­sais rando­mi­sés austra­liens et améri­cains, a exploré la contri­bu­tion de la chimio­thé­ra­pie cyto­toxique à la survie à cinq ans chez 250 000 adultes atteints de cancers solides [méta­sta­sés]. Un effet impor­tant a été montré sur la survie à cinq ans seule­ment pour le cancer des testi­cules (40%), la mala­die de Hodgkin (37%), le cancer du col de l’uté­rus (12%), le lymphome (10,5%) et le cancer de l’ovaire (8,8%). Ensemble, ils repré­sen­taient moins de 10% de tous les cas. Dans les 90% restant des patients, y compris ceux ayant les tumeurs les plus fréquentes du poumon, de la pros­tate, du colo­rec­tum et du sein, les trai­te­ment médi­ca­men­teux ont augmenté la survie à cinq ans de moins de 2,5%, soit un béné­fice global de survie d’en­vi­ron trois mois.
De manière simi­laire, 14 nouveaux régimes théra­peu­tiques consé­cu­tifs pour les cancers solides adultes approu­vés par l’Agence Européenne des Médicaments ont abouti à un béné­fice global moyen de survie de 1,2 mois par rapport aux régimes qui leur étaient compa­rés.
Les nouveaux médi­ca­ments n’ont pas été meilleurs : 48 nouveaux régimes approu­vés par la Food and Drug Administration entre 2002 et 2014 offraient une médiane de 2,1 mois de béné­fice de survie globale.
Le trai­te­ment médi­ca­men­teux ne peut donc que partiel­le­ment expli­quer l’amé­lio­ra­tion de 20% dans la survie de cinq ans mention­nés ci-dessus. L’évolution du diag­nos­tic et du trai­te­ment précoces peut y avoir contri­bué beau­coup plus.

Les travaux de Blasco MT et al. (2019^N109, voir commen­taire en fran­çais : N110) en expé­ri­men­ta­tion animale ouvrent une piste promet­teuse pour la guéri­son de l’adéno­car­ci­nome du pancréas, une forme parti­cu­liè­re­ment agres­sive de cancer qui a touché plus de 14000 personnes en 2017 en France.

À signa­ler aussi — et la liste est loin d’être complète — la radio-immunothérapie^N111 étudiée au Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie de Nantes-Angers (ARC, 2018^N112) :

Le prin­cipe géné­ral de la radio-immunothérapie est d’associer une molé­cule radio­ac­tive à un anti­corps qui, une fois injecté au patient, se fixe sur une protéine spéci­fi­que­ment expo­sée à la surface des cellules cancé­reuses. Les anti­corps qui ne rencontrent pas leur cible sont progres­si­ve­ment élimi­nés par l’organisme et la radio­ac­ti­vité se concentre ainsi au niveau des cellules tumo­rales, ainsi expo­sées à l’irradiation. Cette tech­nique, déjà vali­dée en seconde ligne dans la prise en charge de lymphomes non-hodgkiniens, a comme prin­ci­pal avan­tage de toucher poten­tiel­le­ment toutes les cellules cancé­reuses, y compris celles qui ne sont pas loca­li­sées au niveau de la tumeur primaire : contrai­re­ment à l’irradiation locale d’une radio­thé­ra­pie clas­sique, la radio-immunothérapie permet d’exposer les cellules tumo­rales qui circulent dans le sang ou les micro-métastases, invi­sibles à l’imagerie.

Selon François Davodeau, « Cette tech­nique pour­rait donc offrir la possi­bi­lité de détruire la tumeur mais aussi les méta­stases, y compris celles que l’on n’a pas encore déce­lées, ainsi que les cellules tumo­rales qui peuvent demeu­rer à la suite d’une chirur­gie d’exérèse1 de la tumeur, respon­sables de la réci­dive du cancer. »

À l’Université de Cardiff, une équipe a publié une étude décou­vrant la décou­verte d’une cellule immu­ni­taite capable de s’at­ta­quer à tous les types de cancer (Crowther MD et al, 2020^N113) :

Le ciblage des cellules cancé­reuses induit par les cellules T et indé­pen­dant de l’an­ti­gène leuco­cy­taire humain (HLA) permet­trait la destruc­tion immu­ni­taire des tumeurs malignes chez tous les indi­vi­dus. Ici, nous utili­sons le criblage CRISPR-Cas9 [N114] à l’échelle du génome pour établir qu’un récep­teur des cellules T (TCR) a reconnu et tué la plupart des types de cancer humain via la protéine mono­morphe liée au CMH de classe I, MR1, tout en restant inerte vis-à-vis des cellules non cancé­reuses. Contrairement aux cellules T inva­riantes asso­ciées aux muqueuses, la recon­nais­sance des cellules cibles par le TCR était indé­pen­dante de la charge bacté­rienne. De plus, l’ajout en fonc­tion de la concen­tra­tion des ligands méta­bo­lites liés à la vita­mine B de MR1 a réduit la recon­nais­sance TCR des cellules cancé­reuses, ce qui suggère que la recon­nais­sance s’est produite via la détec­tion du méta­bo­lome [N115] du cancer. Un clone de cellules T restreint par MR1 a induit une régres­sion in vivo de la leucé­mie et a conféré une survie accrue des souris NSG. Le trans­fert de TCR aux cellules T des patients a permis de tuer le méla­nome auto­logue et non auto­logue. Ces résul­tats ouvrent des pers­pec­tives aux immu­no­thé­ra­pies indé­pen­dantes du HLA, pan-cancéreuses et pan-populationnelles.

L’accès rapide aux nouveaux trai­te­ments n’est pas toujours un béné­fice pour les patients. La publi­ca­tion en 2019 de données alle­mandes sur les médi­ca­ments mis sur le marché a montré moins de 25 % des anti­can­cé­reux avaient des effets sur la survie globale (Maisonneuve H, 2019^N116).

Dans son article sur « … les mani­pu­la­tions des firmes pour favo­ri­ser leurs trai­te­ments » (2021^N117), Jérémy Anso dénonce « l’utilisation de soin de réfé­rence non opti­mal dans les groupes contrôles, qui favo­risent les trai­te­ments des firmes », cette pratique ayant tendance à se géné­ra­li­ser dans la recherche en onco­lo­gie. Citant à plusieurs reprises le cher­cheur Vinay Prasad (Mohyuddin RM et al., 2021^N118) il écrit notamment :

L’équipe de cher­cheurs avec Vinay Prasad a montré que sur les 49 études cliniques menées sur le myélome multiple :
• 14 % ont utilisé des trai­te­ments de réfé­rence (soin stan­dard) dépas­sés dans les groupes contrôles et moins effi­caces connus avant la conduite de l’étude ;
• 18 % ont conti­nué d’utiliser des soins stan­dards sous-optimaux malgré la publi­ca­tion de nouvelle réfé­rence médi­cale, sans modi­fi­ca­tion du groupe contrôle.
Autrement dit, ces groupes contrôles étaient par nature défa­vo­ri­sés avec des soins stan­dards sous-optimaux qui peuvent arti­fi­ciel­le­ment gonfler l’efficacité des nouvelles théra­pies étudiées.
[…]
On remarque donc bien une géné­ra­li­sa­tion de l’utilisation des raccour­cis et des critères substi­tu­tifs en onco­lo­gie avec le risque de voir auto­ri­ser des théra­pies qui n’apportent aucun béné­fice pour les malades, en condi­tion réelle d’utilisation.

⇪ Toxines de Coley : un ancêtre de l’immunothérapie ?

L’histoire du trai­te­ment par les toxines de Coley^N119 est instruc­tive. Non qu’il s’agisse d’un nouveau trai­te­ment, puis­qu’il a été inventé à la fin du 19^e siècle, mais parce qu’elle illustre les aléas de la recherche médicale.

Ce trai­te­ment consis­tait à injec­ter au patient un mélange de bacté­ries tuées par la chaleur afin de stimu­ler leurs « défenses natu­relles »^N119. Chirurgien, William Coley^N120 avait eu cette idée en remar­quant que des patients qui avaient une infec­tion cuta­née après avoir été opérés d’un cancer voyaient parfois leur cancer régresser.

Matthew Tontonoz (2015^N121) raconte que ce trai­te­ment avait montré son effi­ca­cité sur plus de 2000 cas à une époque précé­dant la décou­verte des rayons X en 1895 et leur utili­sa­tion pour le trai­te­ment des cancers, rempla­cée peu après par le trai­te­ment au radium. Contrairement aux toxines de Coley, la radio­thé­ra­pie affi­chait des résul­tats clairs et cohé­rents chez presque tous les patients^N121. D’autre part, le méca­nisme du trai­te­ment de Coley n’était pas connu. Après le décès de Coley, sa fille Helen Coley Nauts, qui n’avait aucune forma­tion scien­ti­fique, a incité des scien­ti­fiques à pour­suivre leurs recherches sur ce trai­te­ment. Elle avait pour cela compilé les notes de son père et entre­te­nait une abon­dante corres­pon­dance avec les cher­cheurs de l’époque qui commen­çaient à travailler sur la chimio­thé­ra­pie. Mais elle faisait aussi preuve d’un enthou­siasme débor­dant, entre autres dans ses échanges avec Cornelius Rhoads qui était une sommité de la recherche médi­cale. Après un soutien initial, ce dernier a fini par chan­ger son fusil d’épaule, expri­mant des réserves sur la vali­dité des travaux de Coley.

À la fin de la guerre, en 1945, quand Helene Nauts l’a recon­tacté sans succès pour deman­der un finan­ce­ment et même un emploi dans l’équipe hospi­ta­lière qui effec­tue­rait les travaux. Malgré (et à cause de) son insis­tance, elle a reçu de Rhoads, en 1950, une dernière réponse l’in­for­mant que toute son équipe était enga­gée sur la voie de la recherche en chimio­thé­ra­pie. Refusant d’aban­don­ner le projet malgré cet échec, elle a créé le Cancer Research Institute (CRI) en 1953. Elle a appris quelques années plus tard que Cornelius Rhoads était inter­venu en coulisses pour l’empêcher d’ob­te­nir un finan­ce­ment de John D. Rockefeller Jr. qui avait été un ami de son père. Rhoads a même ordonné en 1955 la ferme­ture du labo­ra­toire qui fabri­quait le trai­te­ment de Coley. 

Aujourd’hui, on consi­dère que le trai­te­ment par les toxines de Coley serait « à l’ori­gine de l’im­mu­no­thé­ra­pie » et que son inven­teur était « en avance sur son temps ». Mais, faute d’ex­pli­ca­tion sur son fonc­tion­ne­ment, cette théra­pie avait été clas­sée par l’American Cancer Society parmi les « théra­pies du cancer non prou­vées », sans réfu­ter l’in­té­rêt de nouvelles recherches. Un autre obstacle est apparu avec le Drug Efficacy Amendment passé par le Congrès améri­cain en 1962, qui obli­geait tout médi­ca­ment à prou­ver son effi­ca­cité pour âtre auto­risé par la Food and Drug Administration. Le trai­te­ment de William Coley n’a pas béné­fi­cié, en dépit de son ancien­neté, de la même déro­ga­tion que d’autres médi­ca­ments « non prou­vés » comme l’as­pi­rine. La preuve de l’ef­fi­ca­cité dans les règles de l’art est coûteuse et diffi­cile, d’au­tant plus que les toxines de Coley sont prépa­rées par le biais de bacté­ries dont les noms sont iden­ti­fiés mais qui peuvent prendre de multiples formes. En 1976 un essai clinique a été inter­rompu malgré un effet promet­teur sur le lymphome de Hodgkin parce que les statis­tiques de survie conver­geaient sur le long terme. Aucun trai­te­ment simi­laire n’a passé le cap de la validation.

Ce sont les premiers travaux en immu­no­lo­gie du cancer, dans les années 1970, qui ont donné une impul­sion nouvelle à la recherche sur les toxines de Coley en se foca­li­sant sur le méca­nisme du trai­te­ment. Tontonoz (2015^N121) écrit :

Enfin, le moment semblait venu de revoir les toxines de Coley, avec une compré­hen­sion plus profonde du fonc­tion­ne­ment du système immu­ni­taire. En 2007, le CRI a financé un essai clinique de phase I sur les toxines de Coley chez des patients atteints de divers types de cancer. L’essai a été réalisé à l’hôpital Krankenhaus Nordwest de Francfort, en Allemagne, sous la direc­tion de Elke Jäger, M.D., membre du réseau d’essais cliniques du CRI. Les patients rece­vaient des injec­tions sous-cutanées de toxines de Coley deux fois par semaine jusqu’à ce que la fièvre s’induise, puis quatre doses supplé­men­taires.

Contrairement aux précé­dents essais cliniques sur les toxines, celui-ci a été mené avec des toxines fabri­quées confor­mé­ment aux direc­tives de bonne pratique clinique (GCP), avec des compo­sants bacté­riens norma­li­sés. L’essai incluait égale­ment des mesures de labo­ra­toire des réponses immu­ni­taires, par exemple des taux sanguins de cyto­kines, qui n’étaient pas possibles aupa­ra­vant, et ciblait spéci­fi­que­ment les patients dont les cancers expri­maient le drapeau molé­cu­laire spéci­fique appelé NY-ESO‑1.

Comme toutes les études de phase I, l’objectif prin­ci­pal de cette étude n’était pas de déter­mi­ner l’efficacité clinique, mais d’en déter­mi­ner la sécu­rité et d’éva­luer la poso­lo­gie opti­male. Néanmoins, il y a eu des résul­tats très promet­teurs. Les toxines ont été effi­caces pour induire de la fièvre et de fortes pous­sées de cyto­kines. Un patient atteint d’un cancer de la vessie méta­sta­tique a eu une réponse clinique claire au trai­te­ment, avec une réduc­tion de 50% de son cancer qui était corré­lée à des taux élevés de cytokines.

Toutefois, ce genre d’étude n’a pas pu être repris, à la fois par manque de finan­ce­ment et en raison des contraintes nouvelles impo­sées par les comi­tés d’éthique de la recherche clinique mis en œuvre dans les hôpi­taux. Entre autres, la preuve de l’ef­fi­ca­cité des toxines de Coley était une éléva­tion de tempé­ra­ture chez les patients qui pouvait lais­ser croire à une dété­rio­ra­tion de leur état, et pendant l’es­sai cette fièvre pouvait persis­ter pendant des semaines ou des mois à mesure que les doses étaient augmentées.

Il est possible que les nouveaux trai­te­ments en immu­no­thé­ra­pie aient dépassé et rendu obso­lète l’ap­proche de William Coley. Matthew Tontonoz (2015^N121) conclut :

Coley avait lui-même constaté que les toxines étaient plus effi­caces pour préve­nir les réci­dives lors­qu’elles étaient admi­nis­trées après une inter­ven­tion chirur­gi­cale. Cela reflète les approches actuelles d’im­mu­no­thé­ra­pie asso­ciant chirur­gie et vaccins anticancéreux.

⇪ Cellules souches

Une théra­pie nouvelle a été annon­cée en 2012 avec un forte média­ti­sa­tion en Italie. Elle consis­te­rait à extraire des cellules souches de la moelle épinière du patient puis à les « trai­ter » afin qu’elles se diffé­ren­cient en cellules nerveuses. (Sans inter­ven­tion, ces cellules souches ne peuvent se diffé­ren­cier qu’en cellules osseuses, grais­seuses ou carti­la­gi­neuses.) Réinjectées dans l’or­ga­nisme elles permet­traient sa guérison.

Cette méthode Stamina^N122 est issue d’un labo­ra­toire de Brescia dirigé par Davide Vannoni, ancien profes­seur de psycho­lo­gie de l’Université d’Udine devenu homme d’af­faires. Aucune preuve scien­ti­fique de sa faisa­bi­lité, de son effi­ca­cité et de son inno­cuité n’a été publiée. La revue Nature a révélé qu’une micro­gra­phie essen­tielle dans la demande de brevet, décri­vant deux cellules nerveuses appa­rem­ment diffé­ren­ciées des cellules stro­males de la moelle osseuse, avait été copiée d’un docu­ment de recherche publié en 2003 par une équipe russe et ukrai­nienne^N123 — ce qui a été confirmé par Elena Schegelskaya, une co-auteure du docu­ment plagié.

En 2015, Vannoni a été reconnu coupable d’ac­cu­sa­tions crimi­nelles liées à l’ad­mi­nis­tra­tion d’un trai­te­ment non prouvé et inter­dit d’exer­cer une profes­sion médi­cale en Italie.

Les publi­ca­tions frau­du­leuses annon­çant le succès de nouveaux médi­ca­ments contre le cancer sont nombreuses (voir par exemple^N124) étant donné l’im­pact médiatique/économique de ces annonces et leurs retom­bées en termes d’avan­ce­ment de carrière.

⇪ Thérapie génique

Le fait que le projet TCGA n’ait pas (sauf rares excep­tions) comblé l’es­poir d’iden­ti­fier — et par la suite modi­fier — des sché­mas inva­riants de muta­tions géné­tiques carac­té­ri­sant les diverses formes de cancer, ne signi­fie pas pour autant qu’au­cune théra­pie génique^N125 ne pour­rait produire de résultat.

On écou­tera avec beau­coup d’in­té­rêt un entre­tien avec Alain Fischer^N126, cher­cheur en biolo­gie à l’hô­pi­tal Necker (Paris), dont l’équipe a mis au point, dans les années 2000, un trai­te­ment génique des enfants-bulles^N127 atteints d’immunodéficience sévère (émis­sion Révolutions médi­cales, 26/01/2016^N128). La théra­pie consis­tait à inter­ve­nir sur un gène sujet à une muta­tion indé­si­rable qui empê­chait la produc­tion de lympho­cytes T^N129 dans l’or­ga­nisme, privant l’or­ga­nisme de ces enfants de l’es­sen­tiel de leurs défenses immu­ni­taires (Cavazzana-Calvo M et al., 2000^N130). Pour cela, on a trans­féré dans leurs cellules sanguines, par le biais d’un rétro­vi­rus, un gène fonc­tion­nel restau­rant la fonc­tion­na­lité du récep­teur à l’inter­leu­kine 2^N131.

Malgré un grave effet secon­daire — le déclen­che­ment, chez certains patients, de leucé­mies induites par l’ac­ti­va­tion indé­si­rée d’onco­gènes^N23 — la tech­nique a pu être corri­gée pour donner satis­fac­tion en mini­mi­sant les risques. Elle a été appli­quée avec succès sur quelques patients atteints de mala­dies rares, notam­ment pour le trai­te­ment de lymphome (N132 cancer des nœuds lympha­tiques) par le trans­fert de gènes codants pour des molé­cules arti­fi­cielles capables de redi­ri­ger des lympho­cytes T^N129 à l’en­contre des cellules leucé­miques (Wikipedia^N125).

On peut donc s’at­tendre à quelques avan­cées dans le domaine du cancer, non pas pour inter­ve­nir sur des muta­tions qui dans la majo­rité des cas, nous l’avons vu, sont trop complexes et impré­vi­sibles, mais plutôt pour modi­fier le code géné­tique de cellules utili­sées par le système immu­ni­taire en vue de les program­mer à la destruc­tion de cellules malignes, ou encore de lever les obstacles chimiques qui empêchent les lympho­cytes d’at­ta­quer les cellules cancé­reuses. Cette dernière approche très promet­teuse a été présen­tée par Caroline Robert et Éric Vivier dans une émis­sion de la série Matières à penser (février 2019^N133). Une des diffi­cul­tés de l’im­mu­no­thé­ra­pie est le coup très élevé du trai­te­ment — envi­ron 80 000 euros selon les inter­ve­nants de cette émis­sion — et l’in­cer­ti­tude encore très grande de son effi­ca­cité pour un patient en particulier.

⇪ Chronothérapie

L’équipe U935 de l’INSERM^N134 s’in­té­resse à l’op­ti­ma­li­sa­tion de la chro­no­thé­ra­pie^N135 des cancers et de la fonc­tion hépa­tique post-opératoire. Cette branche de la chro­no­bio­lo­gie^N136 a pour but de synchro­ni­ser les rythmes circa­diens et de les utili­ser à des fins théra­peu­tiques. Annabelle Ballesta, char­gée de la modé­li­sa­tion mathé­ma­tique dans le cadre de l’équipe ATIP Avenir, écrit^N137 :

Je déve­loppe des modèles mathé­ma­tiques fondés sur la physio­lo­gie cellu­laire : les données de la litté­ra­ture et les travaux spéci­fiques conduits pour l’occasion dans le domaine de la chro­no­bio­lo­gie permettent de créer un modèle virtuel cellu­laire, animal, puis humain qui vise à repro­duire in silico ce qui se passe biolo­gi­que­ment. Les para­mètres que nous y inté­grons sont ajus­tés aux données biolo­giques pour assu­rer la vali­dité du modèle. Une fois opti­mi­sés, ils permettent de modé­li­ser l’impact d’un trai­te­ment selon le moment de la jour­née auquel il est admi­nis­tré. Ces modèles intègrent des réseaux de gènes ou de protéines qui sont décrits comme inter­agis­sant avec les médi­ca­ments étudiés, comme par exemple ceux qui régissent les proces­sus de répa­ra­tion de l’ADN, le cycle cellu­laire ou la mort cellu­laire… L’apport des mathé­ma­tiques est de réduire le nombre d’expériences à mener en testant in silico un grand nombre d’hypothèses et en ne testant expé­ri­men­ta­le­ment que celles qui s’avèrent perti­nentes pour déve­lop­per les connais­sances biolo­giques.
[…]
Grâce à ce programme, nous menons de front deux projets : le premier consiste à étudier la façon dont la chro­no­phar­ma­co­lo­gie de trois médi­ca­ments pres­crits dans les cancers diges­tifs est influen­cée par des facteurs comme l’âge, le sexe ou encore le chro­no­type des personnes — lève-tôt ou couche-tard. Le second vise à déve­lop­per des stra­té­gies person­na­li­sées à partir de combi­nai­sons de médi­ca­ments dits « ciblés », qui n’interagissent qu’avec une ou deux protéines intra­cel­lu­laires, afin d’améliorer l’efficacité anti­tu­mo­rale du trai­te­ment. Ces deux théma­tiques se rejoignent dans leur fina­lité : indi­vi­dua­li­ser les trai­te­ments selon la nature de la tumeur mais aussi selon le patient lui-même.

(Suite sur la page Cancer - dépistage)

➡ Les réfé­rences biblio­gra­phiques complètes sont sur la page Cancer - conclusion et références.

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Article créé le 20/11/2018 - modifié le 26/10/2023 à 10h31